יש באוסף כמה מוקדים בולטים: יצירות אימפרסיוניסטיות ופוסט־אימפרסיוניסטיות מאת אדואר מונה, פייר־אוגוסט רנואר, אלפרד סיסלי, פול סזאן, פול גוגן, וינסנט ואן־גוך, קאמי פיסארו ואחרים; מבחר ציורים ייחודיים של מארק שאגאל; יצירות מופת של גוסטב קלימט, וסילי קנדינסקי, אלכסיי פון יבלנסקי, קיס ון דונגן ואמדאו מודליאני; מבחר עבודות של פבלו פיקאסו, מתקופות שונות ביצירתו; וכן עבודות של אמנים סוריאליסטים, בהם מקס ארנסט, סלוודור דאלי, לאונורה קרינגטון ואיב טנגי.

האוסף משקף נאמנה גם את ביטוייה השונים של האמנות שנוצרה לאחר מלחמת העולם השנייה, במחצית השנייה של המאה ה־20, כגון עבודות של ה"ארט אנפורמל“ (אמנות לא־צורנית) האירופי; גופי עבודות מקיפים של ז'אן דובופה ואלברטו ז'קומטי; יצירות של אמנים גרמנים בתקופה שלאחר המלחמה; ועבודות חשובות של גרהרד ריכטר וגונתר אוקר.

האמנות האמריקאית של שנות ה־50 נכנסה לאוסף בזמן אמת, הודות לתרומה של 27 עבודות שהעניקה האספנית פגי גוגנהיים. זהו גוף העבודות הגדול ביותר מהאוסף שלה שנתרם מחוץ לגבולות ארצות־הברית, והוא מייצג מגמות באקספרסיוניזם המופשט האמריקאי, ששלטו בשנים אלה: ההפשטה החסכונית והמתומצתת לסוגיה, מארק רותקו, ג'קסון פולוק, ויליאם דה קונינג ואחרים, בהמשך, נכנסו לאוסף גם עבודותיהם של האמנים האמריקאים ג'ורג'יה אוקיף, רוי ליכטנשטיין, מוריס לואיס, אלכסנדר קאלדר, ושל האמנים הבריטים בן ניקולסון ופרנסיס בייקון.

בנוסף, האוסף כולל גוף עבודות מוקדמות ונדירות של אמן האוונגרד הרוסי אלכסנדר ארכיפנקו — פסלים, ציורים ו"ציורים־פיסוליים“ מן השנים 1921-1908. ב־1933 השאיל האספן היהודי־גרמני אריך גריץ את האוסף למוזיאון, ובכך למעשה הציל אותו. רוב יצירותיו של ארכיפנקו ניזוקו או הושמדו בהפצצות מלחמת העולם הראשונה, ובהמשך הוכרזו כ"אמנות מנוונת“ על ידי הנאצים — ורק ב־1947 נודע לארכיפנקו כי במוזיאון תל אביב יש אוסף כה חשוב של עבודותיו המוקדמות. לאחר מותו של גריץ, ב־1955, החליטה משפחתו לתרום למוזיאון 32 מהעבודות הללו — וכיום זהו האוסף הגדול והחשוב ביותר של עבודות ארכיפנקו המוקדמות בזירה הבינלאומית.

אוסף האמנות המודרנית ממשיך להתעשר ולהתרחב הודות לתרומות ושאילות ארוכות טווח. הוא מעורר עניין רב בקרב חוקרים בארץ ובעולם, ומשאיל מעבודותיו לתערוכות ברחבי העולם.